Υποστήριξη Διδακτορικής Διατριβής - Δήμητρα Τούμπα

Ο καρκίνος του παγκρέατος αποτελεί μία από τις κυριότερες αιτίες θανάτου στον δυτικό κόσμο λόγω των περιορισμένων θεραπευτικών επιλογών και της απουσίας βιοδεικτών για έγκαιρη διάγνωση. Μια συνήθης θεραπεία για τον εν λόγω καρκίνο είναι η γεμσιταβίνη (GEM), η οποία ωστόσο εμφανίζει περιορισμένη αποτελεσματικότητα. Για τον λόγο αυτό, απαντάται συχνά σε συνδυαστικές θεραπείες, όπως η συγχορήγηση GEM με δεσμευμένη σε αλβουμίνη πακλιταξέλη και το FOLFIRINOX (συγχορήγηση φολινικού οξέος, φθοροουρακίλης, ιρινοτεκάνης και οξαλιπλατίνης), οι οποίες αν και βελτιώνουν την αποτελεσματικότητα, εμφανίζουν υψηλή τοξικότητα με αποτέλεσμα η χρήση τους να είναι περιορισμένη. Προκειμένου να αντιμετωπισθούν αυτές οι προκλήσεις, έχουν μελετηθεί υβρίδια πολυμερών-φαρμάκων (PDCs), τα οποία επιτρέπουν ελεγχόμενη και στοχευμένη απελευθέρωση των τελευταίων. Τα εν λόγω υβρίδια, μπορούν να αυξήσουν περαιτέρω την αποτελεσματικότητά τους όταν χρησιμοποιούνται παράλληλα  με θεραπείες όπως  η σονοδυναμική (SDT). Πιο συγκεκριμένα, έχει βρεθεί ότι η τελευταία, όπου συνδυάζει υπερήχους με σονοευαισθητοποιητές, παράγει κυτταροτοξικές ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (ROS) οι οποίες βελτιώνουν στην αποτελεσματικότητα τέτοιων συστημάτων ενώ παράλληλα μειώνουν τη συστημική τοξικότητα.

Στην παρούσα διατριβή πραγματοποιήθηκε η PDCs με GEM και καμπτοθεκίνη (CPT), συνδεδεμένα μέσω ταχέως και βραδέως υδρολυόμενων συνδετών. Μέσω πολυμερισμού ριζών μεταφοράς αλυσίδας με αντιστρεπτή προσθήκη-απόσπαση (RAFT) με πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG), σχηματίστηκαν αμφίφιλα νανοσωματίδια. Μελέτες αποδέσμευσης έδειξαν αυξημένη απελευθέρωση των φαρμάκων σε όξινες συνθήκες με τον ταχέως υδρολυόμενο συνδέτη, με περαιτέρω ενίσχυση από υπερήχους και ROS. Σε in vitro  ορισμένα PDCs εμφάνισαν έως πέντε τάξεις μεγέθους μικρότερα IC₅₀ από τα αρχικά φάρμακα.

Επιπρόσθετα, αναπτύχθηκαν θερμοαποκρίσιμα PDCs κατάλληλα για ήπια υπερθερμία (41–42°C). Για την σύνθεση αυτών, χρησιμοποιήθηκαν μεθακρυλικός ολιγο(αιθυλενογλυκολ)μεθυλαιθερας και μεθακρυλικός δι(αιθυλενογλυκολ)μεθυλαιθερας για την δημουργία του πολυμερών με θερμοκρασία κατώτερου ορίου διαλυτότητας (LCST) στους 41–42°C, δηλαδή τη θερμοκρασία υπερθερμίας. In vitro μελέτες έδειξαν συνεργητική δράση του θεραπευτικού μοντέλου (PDCs, υπέρηχοι και θερμοκρασία) με τιμές IC₅₀ σημαντικά χαμηλότερες από αυτές των αρχικών φαρμάκων. Επίσης, πολυηλεκτρολυτικά συμπλέγματα (PECs) κατασκευάστηκαν με πολυιονικά PDCs με σκοπό τη βελτίωση της βιοσυμβατότητας και της κυτταρικής πρόσληψης. In vitro πειράματα έδειξαν ενισχυμένη κυτταροτοξικότητα και χαμηλή αιμόλυση, υποδεικνύοντας τη δυνατότητά τους ως ασφαλή, αποτελεσματικά νανοφάρμακα.

Η μελέτη αυτή υπογραμμίζει τη δυναμική των PDCs και PECs με υπερήχους ως καινοτόμες πλατφόρμες για τη θεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος, προσφέροντας βελτιωμένη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια μέσω στοχευμένης μεταφοράς και απελευθέρωσης φαρμάκων.